Estudio del polimorfismo de los genes MnSOD, GSTT1 y GSTM1 en pacientes venezolanos con la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, y se caracteriza por un deterioro progresivo de la memoria y las funciones cognitivas. Las características anatomopatológicas principales de la enfermedad son la presencia de placas amiloides y los ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral de los pacientes. Un factor genético de riesgo en la EA, es el alelo ε4 del gen APOE el cual se ha reportado aumenta el riesgo a padecer la EA en los pacientes que poseen dicho alelo. Diversos estudios han reportado que en los cerebros de pacientes con EA hay un mayor daño oxidativo comparado con individuos sanos. Entre las enzimas con capacidad antioxidantes están las enzimas GSTM1, GSTT1 y MnSOD. Se ha descrito que la actividad de las enzimas GSTM1 y GSTT1 puede estar ausente debido a la eliminación homocigota de los genes que las codifican. Además, el cambio de una timina (T) por una citosina (C) en el nucleótido 47 del gen MnSOD, provoca un cambio de aminoácido Val →Ala en la posición -9 de la secuencia blanco mitocondrial, afectando el transporte de la enzima hacia la mitocondria debido al cambio en la estructura secundaria de la enzima. Debido a que se ha observado una posible implicación del estrés oxidativo en la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer y que las enzimas GSTT1, GSTM1 y MnSOD participan en la defensa frente al daño oxidativo, se planteó como objetivo estudiar la variabilidad de los genes GSTT1, GSTM1 y MnSOD en individuos venezolanos sanos y con la Enfermedad de Alzheimer (EA). Este estudio se realizó en 179 individuos venezolanos, no relacionados, agrupados en pacientes con EA (n=79) e individuos sanos (n=100). A los individuo participantes en este estudio se les determinó el polimorfismo del gen APOE en un estudio realizado anteriormente en el cual se reportaron frecuencias incrementada es los pacientes con EA con respecto a los controles. Se determinó la presencia o ausencia de los genes GSTT1/GSTM1 mediante PCR-SSP y el polimorfismo Ala -9Val del gen MnSOD utilizando la técnica de PCR-RFLP. Adicionalmente, como los individuos participantes habían sido previamente genotipificados para el gen APOE, se realizaron las combinaciones genotípicas de los genes GSTT1, GSTM1, MnSOD y APOE. El genotipo GSTT1+/GSTM1- parece favorecer el desarrollo de la EA (OR= 2,06; p=0,01), siendo el riesgo mayor al estar en combinación con el alelo ε4 del gen APOE: GSTT1+/GSTM1-/ε3ε4 (OR= 3,07; p = 0,05) y GSTT1+/GSTM1-/ε4ε4 (OR= 5,52; p = 0,02). El polimorfismo Ala-9Val por sí solo no parece estar relacionado con la EA, sin embargo, el genotipo Ala/Ala aumenta el riesgo que proporciona el alelo ε4 del gen APOE: AlaAla/ε3ε4 (OR= 3,47; p= 0,03) y AlaVal/ε4ε4 (OR= 6,3; p = 0,01). Estos resultados indican que la Enfermedad de Alzheimer es una enfermedad compleja que involucra las interacciones de diferentes genes. Es importante tomar en cuenta que existen otros genes relacionados con estrés oxidativo y vías anti-oxidantes, los cuales pudiesen estar involucrados en la susceptibilidad a desarrollar la Enfermedad de Alzheimer.