Evaluación del efecto de compuestos derivados de ftalacinas, sobre Leishmania braziliensis: La superóxido dismutasa como posible blanco terapéutico.

Abstract

El término leishmaniasis hace referencia al conjunto de manifestaciones clínicas producidas por diversas especies del género Leishmania spp. Esta es una de las enfermedades más importantes transmitida por vectores. Según la OMS, cada año se diagnostican 2 millones de casos nuevos de leishmaniasis en el mundo, por lo que esta enfermedad parasitaria constituye un importante problema de salud pública. En Venezuela, el 80% de los casos reportados de leishmaniasis son producidos por Leishmania braziliensis. Las drogas que se utilizan actualmente para el tratamiento de esta enfermedad son Glucantime® y Pentostam® las cuales son extremadamente tóxicas, tienen severos efectos secundarios y son muy costosas. El objetivo de este estudio fue la selección de nuevos compuestos activos que ofrezcan una alternativa terapéutica para el tratamiento de la Leishmaniasis. A través de una colaboración con el laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos de la Universidad Simón Bolívar a cargo del Dr. Simón E. López, se obtuvieron 22 compuestos derivados de Ftalacinas. Los mismos fueron evaluados mediante ensayo colorimétricos de viabilidad (MTT) sobre promastigotes de L. braziliensis demostrando que los derivados II4l, II4m y II8b fueron efectivos inhibiendo en más del 50% la proliferación de los parásitos en cultivo. Seguidamente, fueron evaluados sobre macrófagos BMDM con la finalidad de comprobar la inocuidad de los mismos sobre la célula hospedera. De los tres compuestos evaluados solamente II4l y II8b resultaron inocuos a concentraciones inferiores a 10μM. Mediante la realización de curvas de crecimiento se determinó el EC50 para cada compuesto activo seleccionado, siendo estos para II4l=3,4μM y para II8b= 0,12μM. Una vez determinado el EC50 para cada compuesto, fueron evaluados iv sobre amastigotes intracelulares, estadio clínicamente importante de la enfermedad y fue posible observar la existencia de un efecto dosis-dependiente de los compuestos seleccionados sobre el porcentaje de macrófagos infectados y sobre la cantidad de amastigotes por macrófago con valores de EC50 sobre amastigotes intracelulares de 0,12μM para II4l y de 0,59μM para II8b. Así mismo, se determinó que el mecanismo de acción de aquellos compuestos con actividad antiparasitaria no resulta de la inhibición de la actividad enzimática de la Superóxido Dismutasa, blanco terapéutico para el cual fueron creados.