Obtención de un intermediario clave para la síntesis de 4-aminoquinolinas sustituidas en la posición 8 y cálculo de las propiedades fisicoquímicas de 4-aminoquinolinas mediante modelaje molecular

Abstract

Este trabajo se presenta la síntesis de 6 compuestos, con la forma general 3-carboxi -4-cloroquinolinas sustituidas en la posición 8, y se determinó las propiedades moleculares de las 4-aminoquinolinas como Log P, Energía HOMO-LUMO, Energía de solvatación, Polaridad, Cargas y Potencial Electrostático. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía de columna y cuyas estructuras se verificaron por IR, RMN1H y RMN13C. Posteriormente se modelaron las 4-aminoqunolinas y se realizó la dinámica molecular utilizando el campo de fuerza MM2 implementado en el programa CAChe, para obtener la estructura de menor energía y se determinaron las propiedades termodinámicas mediante el método semiempírico PM3 implementado en el programa Hyperchem 7.5 y Spartan v 2.0. Realizando el modelaje molecular se obtuvieron estructuras con geometrías similares, sólo con pequeñas variaciones en la orientación de la cadena aminoalquílica. En cuanto a la densidad de carga, se observó que la mayor densidad estaba centrada en el grupo carboetoxi y se logra una mayor separación de cargas en el caso de sustituyentes atractores de electrones. Por su parte el nitrógeno N1 presentó valores de potencial cercanos a los valores reportados para compuestos activos, lo que resulta importante debido a que este grupo influye fuertemente en la interacción con la hematina. Los orbitales HOMO están centrados en el anillo quinolínico y se observan pequeñas variaciones cuando se introducen sustituyentes dadores de electrones, donde el orbital se desplaza hacia el grupo ester. Al comparar algunos parámetros tales como: volumen molecular, polaridad, afinidad con el agua y deslocalización de carga, de los compuestos sintetizados y los reportados en la literatura que resultan ser activos, encontramos cierta similitud por lo que podría esperarse que las quinolinas sintetizadas pudiesen ser activas. Los resultados obtenidos complementan un estudio más amplio donde se sintetizan 3-Carboetoxi-4-aminoquinolinas sustituidas en la posición 6, 7 y 8, para realizar pruebas de citotoxicidad y de actividad contra parásitos. Adicionalmente, las propiedades y los descriptores calculados permiten ampliar una base de datos creada con el fin de realizar tanto correlaciones sencillas como múltiples con la actividad.